Rheumatology：甘氨酸通過SAM介導的GPX4類風濕性關節炎啟動子甲基化鐵濃度變化研究

類風濕性關節炎（RA）它是一種慢性自身免疫性疾病，破壞關節骨和軟骨。其病理特征是滑膜增生，逐漸促進血管pan形成以損傷軟骨?；ぶ饕擅庖呒毎统衫w維細胞樣滑膜細胞（FLS）組成；FLS占滑膜細胞的90%?；し€態取決于FLS平衡增殖和細胞死亡。

雖然已經探索了不同的細胞死亡模式，但最近的研究通常集中在RA中的FLS凋亡。最近的一項研究表明，氧化應激引起的磷脂酶A（PLA）氧化溶血磷脂的形成是必要的，可以促進K/BxN血清引起的關節炎。一系列研究還表明，氧化脂質引起炎癥，增加類風濕性關節炎動脈粥樣硬化的風險。然而，沒有研究會ferroptosis與RA進展聯系在一起。

抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)是由依賴XC谷胱甘肽在細胞內(GSH)磷脂過氧化物可以轉化為無毒脂醇，從而抑制鐵的流失。此外，鐵蛋白(Ferritin，Fer)儲存鐵可以被蛋白酶體或NCOA4介導的溶酶體降解釋放鐵。過量的鐵通過Fenton反應導致?；o酶A合成酶長鏈4(ACSL4)介導的ROS依賴的脂質氧化促進了鐵濃度的下降，產生了大量的脂質氧化GSH消耗和Gpx4失活。

因此，鐵蛋白降解和Gpx4能促進失活DNA甲基化，DNA甲基化是最常見的表觀遺傳修飾DNA甲基轉移酶家族(DNMT)誘導的。眾所周知，甘氨酸和一碳代謝可以調節DNA甲基化。此外，最近的一些研究表明，在RAFLS中，DNA整體甲基化改變了基因的表達，促進了基因的表達RA這與甲基供體的進展有關S-腺苷蛋氨酸(SAM)的相對減少有關。因此，研究類風濕性關節炎鐵濃度下降過程中DNA甲基化和甘氨酸在這一過程中的作用具有重要意義。本研究證實了這一點RA中鐵濃度下降的存在研究了甘氨酸在鐵濃度下降中的作用及其作用Gpx4甲基化的確切機制。

滑膜過度增生是類風濕性關節炎(RA)侵襲性血管膜的形成和軟骨損傷在疾病發展過程中的關鍵事件。同時，鐵濃度的下降可能在維持滑膜增殖和死亡的平衡中發揮關鍵作用。在本研究中，我們首先評估了類風濕性關節炎成纖維樣滑膜細胞(FLS)甘氨酸在鐵甘氨酸在鐵性下垂中的作用。

對RA滑膜和FLS評估中鐵濃度的下降。膠原蛋白誘導性關節炎(CIA)通過臨床評分、組織病理組織病理評分和細胞因子水平評價甘氨酸RA治療效果。甘氨酸對線粒體形態學觀察和膜電位測定的評價RAFLS鐵濃度下降的影響。檢測谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)探討甘氨酸對甲基化水平的影響Gpx4甲基化機制。

與健康對照組(HC)相比，RA滑膜和FLS中鐵下垂減少，?；o酶減少A合成酶長鏈4(ACSL4)鐵蛋白重鏈減少1(FTH1)、Gpx4和胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體溶質載體家族7成員11(SLC7A11)增加。雖然RAFLS脂質氧化和抗氧化水平均高于HC但抗氧化水平略高于組HC組。RNA-Seq驗證結果表明，甘氨酸通過增加S-腺苷蛋氨酸(SAM)通過促進濃度調節鐵濃度下降的途徑SAM介導的Gpx4啟動子甲基化和減少FTH1表達而下調Gpx4和FTH1的表達。

綜上所述，我們證實了類風濕性關節炎患者鐵濃度的下降，并探索了甘氨酸通過SAM介導的Gpx4啟動子甲基化和鐵蛋白減少的過程。

文獻來源：LingH,LiM,YangC,GlycineincreasedferroptosisviaSAM-mediatedGPX4promotermethylationinrheumatoidarthritis.Rheumatology(Oxford)2022Feb08;